炎症性腸疾患のバイオマーカー

皆様こんにちは。小金井つるかめクリニック　消化器内科の川上智寛です。前回までの「治療薬シリーズ」が一段落したので、今回は「バイオマーカー」についてご説明します。

生体内の物質のうち病気の存在や治療によって反応し、指標となるものバイオマーカーといいます。バイオマーカーを測定することで、病気の存在や程度、治療効果を推し量ることができます。

潰瘍性大腸炎の活動性の評価と大腸炎関連発癌の存在診断には「大腸内視鏡検査（大腸カメラ）」は欠かせない検査です。

粘膜の炎症が完全にコントロールされている状態を意味する“粘膜治癒”を達成していることが、病気の再燃率を下げることがわかっており、粘膜を評価する意味と悪性所見のチェックのために定期的な大腸内視鏡検査が必要です。

ただ…大腸内視鏡検査の前には、前処置（腸管洗浄）のための２リットルほどの下剤の服用をするのは大変ですし、人によって程度の差はありますが内視鏡挿入に苦痛を伴うこともあるため、受ける方への負担が大きい検査であることは事実です。

「内視鏡の代わりに簡便に低侵襲で現在の病状を把握できるバイオマーカー」があると、患者さんも医療者側も適切なタイミングで治療強化に踏み切れると思います。

では、具体的に各バイオマーカーについて解説していきます。

CRPは肝臓で合成されるタンパク質です。全身の炎症に伴い数値が上昇し、半減期が19時間と短いため、「急性炎症」の評価として一般診療でも汎用されているものです。

何らかの炎症があれば増加するタンパク質なので、感染症や他の炎症を来す疾患でももちろん増加しますから、炎症性腸疾患に特異的なバイオマーカーとは言えません。

裏を返せば、潰瘍性大腸炎やクローン病の方で、外来での検査結果でCRPが上昇している場合には、疾患自体が再燃している可能性のほか、何らかの感染症を合併している可能性も考える必要があります。

一方で、採血検査でその場ですぐにわかるなど、非常に簡便な検査であることがメリットと言えますので、炎症性腸疾患の方の外来受診の際に、高頻度にチェックする項目でもあります。

赤血球が血漿中を移動する速度（沈降速度）をみる検査です。血漿濃度や赤血球の大きさに依存します。

CRPに比べてゆっくり上昇し、炎症がなくなると数日で正常化するといわれています。CRPと同様、炎症があれば上昇するため非特異的な炎症の評価になります。

貧血などがあると数値が高くなるため、出血などが多いと炎症の実態と数値が合わないことも起こりえます。炎症性腸疾患の方は、しばしば出血性貧血を合併することもあり、血沈の値を見る際には、貧血の有無を正確に評価しておくことが必要です。

CRPや血沈は採血で即日結果を知ることができるので、上記の数値が高ければ急を要してなんらかの対応が必要かどうかの判断材料になります。

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患のみの炎症を反映しているわけではないので、下痢の回数や血便や腹痛の程度、発熱の有無、悪化した症状の持続期間など症状とあわせて評価する必要があります。

以下のようなケースでは注意が必要です。

 
例１）

下痢の症状が出現し、1日に数回～数十回水様便があったとします。細菌性やウイルス性の腸炎でもそういった症状がでます。もちろんCRPや血沈も上昇するでしょう。急に発症して数日で改善するなら「一時的な胃腸炎」だったと結論付けすることもできます。結局、そういった場合は炎症性腸疾患の悪化を念頭におきつつ、急性胃腸炎の経過をたどるかどうか数日様子をみることも必要になったりします。

 
例２）

定期的な診療のために受診したときの採血でCRPや血沈の値がほんの少しだけ上昇しているとき。ちょっとした風邪やどこかをぶつけたりした外傷の影響かもしれません。炎症性腸疾患の悪化を疑う症状がなければ、おそらく他の要因で上昇していると考えるべきだと思います。炎症が上がりうる他の要素を考える必要がありますが、炎症性腸疾患自体の治療強化をこの時点で考えることは少ないと思います。

このように、CRPや血沈は炎症の把握にとても便利な採血項目ですが、全身のどんな炎症があっても数値が上がるので、高いからといってすぐ治療の強化を行うわけではありません。症状の経過や内視鏡やCTなど他検査を総合的にみて判断することになります。

近年、「腸管炎症を直接反映するようなマーカー」や「内視鏡の炎症の状態とある程度相関したマーカー」が開発され、次に挙げる検査が保険適応になっています。

2017年に潰瘍性大腸炎の病態把握を目的に保険収載されました。

カルプロテクチンは腸管内の白血球の一種である好中球に由来するカルシウム結合タンパクであり、カルプロテクチンは腸管内の好中球量と比例することが知られており、腸管局所の炎症を直接反映します。

専用の検便容器を用いて便を採取するやり方で、原則3か月に1回を限度として保険適応になっています。

関節リウマチの患者さんに対して生物学的製剤投与前後の血清を用いた解析で、変動するタンパクとして同定された新規の血清マーカーです。

炎症性腸疾患の患者さんの内視鏡的活動性や臨床的活動性と相関することが報告されています。各種報告でもクローン病ではCRPよりも強い相関があること、潰瘍性大腸炎でも内視鏡的活動性評価として汎用されているMayo内視鏡スコアと相関することが示されています。

また、CRPが正常範囲内の症例においても活動性の評価に有用とされています。

実は、大腸がん検診でも用いられる便潜血反応（ヒトヘモグロビンに特異的な抗体を用いて便中ヘモグロビン濃度を測定する検査）も活動性の評価に用いられています。

便中カルプロテクチンや便潜血反応は有用なバイオマーカーではありますが、いずれも便検体を採取することがやや面倒かもしれません。それ以外にも便中マーカーの問題点を一応挙げておきます。

• ・ 便中カルプロテクチンは報告によってカットオフ値（いくつ以上で再燃とするか）にバラつきがある。
• ・ 便中カルプロテクチンは便潜血反応と比べて高価である。
• ・ 便中カルプロテクチンは炎症性腸疾患以外の炎症が大腸に存在したり、NSAIDs内服中の症例では高くなる可能性が指摘されている。
• ・ 便潜血反応は痔からの出血や月経時の便採取、大きな炎症性ポリープが複数あると炎症性腸疾患による炎症がなくとも陽性になりうる。
• ・ 便潜血反応は大腸腫瘍でも右側結腸の検出率が悪いと指摘があるように、右側結腸に限局した再燃の検出力は落ちる。

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• ＊ 炎症性腸疾患領域では、内視鏡以外の方法で病状を把握するためのバイオマーカーが様々用いられている。
• ＊ いずれのバイオマーカーも一長一短あり、１つだけの検査で病状を全て把握できるわけではない。
• ＊各種バイオマーカーを組み合わせて各々の値の変動をみながら、適切な時期に内視鏡を行い、治療介入につなげる必要がある。